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人工智能正在接管药物开发

经济学人:

The most striking evidence that artificial intelligence can provide profound scientific breakthroughs came with the unveiling of a program called AlphaFold by Google DeepMind. In 2016 researchers at the company had scored a big success with AlphaGo, an AI system which, having essentially taught itself the rules of Go, went on to beat the most highly rated human players of the game, sometimes by using tactics no one had ever foreseen. This emboldened the company to build a system that would work out a far more complex set of rules: those through which the sequence of amino acids which defines a particular protein leads to the shape that sequence folds into when that protein is actually made. AlphaFold found those rules and applied them with astonishing success.

人工智能可以提供深刻的科学突破的最引人注目的证据来自谷歌 DeepMind 推出的一个名为 AlphaFold 的程序。2016 年,该公司的研究人员在 AlphaGo 上取得了巨大的成功,AlphaGo 是一个人工智能系统,它基本上自学了围棋规则,继续击败了游戏中评价最高的人类玩家,有时使用没有人预见到的策略。这鼓励了该公司建立一个系统,该系统将制定一套更复杂的规则:通过这些规则,定义特定蛋白质的氨基酸序列导致该序列在实际制造蛋白质时折叠成的形状。AlphaFold 发现了这些规则,并取得了惊人的成功。

The achievement was both remarkable and useful. Remarkable because a lot of clever humans had been trying hard to create computer models of the processes which fold chains of amino acids into proteins for decades. AlphaFold bested their best efforts almost as thoroughly as the system that inspired it trounces human Go players. Useful because the shape of a protein is of immense practical importance: it determines what the protein does and what other molecules can do to it. All the basic processes of life depend on what specific proteins do. Finding molecules that do desirable things to proteins (sometimes blocking their action, sometimes encouraging it) is the aim of the vast majority of the world’s drug development programmes.
这一成就既了不起又有益。这很了不起,因为几十年来,许多聪明的人类一直在努力创建将氨基酸链折叠成蛋白质的过程的计算机模型。AlphaFold 几乎与激发它的系统击败人类围棋玩家一样彻底地击败了他们的最大努力。之所以有用,是因为蛋白质的形状具有巨大的实际意义:它决定了蛋白质的作用以及其他分子可以对它做什么。生命的所有基本过程都取决于特定蛋白质的作用。找到对蛋白质有理想作用的分子(有时阻断它们的作用,有时鼓励它们的作用)是世界上绝大多数药物开发计划的目标。

Because of the importance of proteins’ three-dimensional structure there is an entire sub-discipline largely devoted to it: structural biology. It makes use of all sorts of technology to look at proteins through nuclear-magnetic-resonance techniques or by getting them to crystallise (which can be very hard) and blasting them with x-rays. Before AlphaFold over half a century of structural biology had produced a couple of hundred thousand reliable protein structures through these means. AlphaFold and its rivals (most notably a program made by Meta) have now provided detailed predictions of the shapes of more than 600m.
由于蛋白质三维结构的重要性,有一整个子学科主要致力于它:结构生物学。它利用各种技术通过核磁共振技术或让它们结晶(这可能非常困难)并用 X 射线爆破它们来观察蛋白质。在 AlphaFold 之前,半个多世纪的结构生物学已经通过这些手段产生了几十万个可靠的蛋白质结构。AlphaFold 及其竞争对手(最著名的是 Meta 开发的程序)现在已经提供了超过 600m 形状的详细预测。

As a way of leaving scientists gobsmacked it is a hard act to follow. But if AlphaFold’s products have wowed the world, the basics of how it made them are fairly typical of the sort of things deep learning and generative AI can offer biology. Trained on two different types of data (amino-acid sequences and three-dimensional descriptions of the shapes they fold into) AlphaFold found patterns that allowed it to use the first sort of data to predict the second. The predictions are not all perfect. Chris Gibson, the boss of Recursion Pharmaceuticals, an AI-intensive drug-discovery startup based in Utah, says that his company treats AlphaFold’s outputs as hypotheses to be tested and validated experimentally. Not all of them pan out. But Dr Gibson also says the model is quickly getting better.
作为一种让科学家目瞪口呆的方式,这是一个很难遵循的行为。但是,如果说 AlphaFold 的产品让世界惊叹不已,那么它如何制造它们的基本原理是深度学习和生成式人工智能可以为生物学提供的那种东西。在两种不同类型的数据(氨基酸序列和它们折叠成的形状的三维描述)上进行训练后,AlphaFold 发现了允许它使用第一种数据来预测第二种数据的模式。预测并不都是完美的。总部位于犹他州的人工智能密集型药物发现初创公司 Recursion Pharmaceuticals 的老板克里斯 · 吉布森(Chris Gibson)表示,他的公司将 AlphaFold 的输出视为需要实验测试和验证的假设。并非所有人都成功了。但吉布森博士也表示,这种模式正在迅速变得更好。
Crystal dreams 水晶梦

This is what a whole range of AIs are now doing in the world of biomedicine and, specifically, drug research: making suggestions about the way the world is that scientists could or would not come up with on their own. Trained to find patterns that extend across large bodies of disparate data, AI systems can discover relationships within those data that have implications for human biology and disease. Presented with new data they can use those patterns of implication to produce new hypotheses which can then be tested.
这就是生物医学领域,特别是药物研究领域正在做的一系列人工智能:对世界的方式提出建议,科学家可以或不会自己想出。经过训练,人工智能系统可以发现跨越大量不同数据的模式,可以发现这些数据中对人类生物学和疾病有影响的关系。有了新的数据,他们就可以使用这些暗示模式来产生新的假设,然后可以对其进行测试。

The ability of AI to generate new ideas provides users with insights that can help to identify drug targets and to predict the behaviour of novel compounds, sometimes never previously imagined, that might act as drugs. It is also being used to find new applications for old drugs, to predict the side effects of new drugs, and to find ways of telling those patients whom a drug might help from those it might harm.
人工智能产生新想法的能力为用户提供了见解,可以帮助识别药物靶点并预测可能充当药物的新化合物的行为,有时是以前从未想象过的。它还被用于寻找旧药的新应用,预测新药的副作用,并找到告诉那些药物可能帮助的患者和可能伤害的患者的方法。

Such computational ambitions are not new. Large-scale computing, machine learning and drug design were already coming together in the 2000s, says Vijay Pande, who was a researcher at Stanford University at the time. This was in part a response to biology’s fire hose of new findings: there are now more than a million biomedical research papers published every year.
这样的计算野心并不新鲜。大规模计算、机器学习和药物设计在 2000 年代就已经融合在一起,当时在斯坦福大学担任研究员的 Vijay Pande 说。这在一定程度上是对生物学新发现的回应:现在每年有超过一百万篇生物医学研究论文发表。

One of the early ways in which AI was seen to help with this was through “knowledge graphs”, which allowed all that information to be read by machines and mined for insights about, say, which proteins in the blood might be used as biomarkers revealing the presence or severity of a disease. In 2020 BenevolentAI, based in London, used this method to see the potential which baricitinib, sold by Eli Lilly as a treatment for rheumatoid arthritis, had for treating covid-19.
人工智能帮助解决这个问题的早期方法之一是通过 “知识图谱”,它允许机器读取所有这些信息,并挖掘血液中的哪些蛋白质可以用作揭示疾病存在或严重程度的生物标志物。2020 年,总部位于伦敦的 Benevolentai 使用这种方法看到了礼来公司销售的用于治疗类风湿性关节炎的巴瑞替尼在治疗 covid-19 方面的潜力。

This January, research published in Science described how AI algorithms of a different sort had accelerated efforts to find biomarkers of long covid in the blood. Statistical approaches to the discovery of such biomarkers can be challenging given the complexity of the data. AIs offer a way of cutting through this noise and advancing the discovery process in diseases both new, like long covid, and hard to diagnose, like the early stages of Alzheimer’s.
今年 1 月,发表在《科学》杂志上的研究描述了不同类型的人工智能算法如何加速在血液中寻找长期新冠病毒生物标志物的努力。鉴于数据的复杂性,发现此类生物标志物的统计方法可能具有挑战性。人工智能提供了一种消除这种噪音的方法,并推进了新疾病(如长期新冠)和难以诊断的疾病(如阿尔茨海默氏症的早期阶段)的发现过程。
The time is right
时机已到,

But despite this past progress, Dr Pande, now at Andreessen Horowitz, a venture-capital firm that is big on AI, thinks that more recent advances mark a step change. Biomedical research, particularly in biotech and pharma, was steadily increasing its reliance on automation and engineering before the new foundation models came into their own; now that has happened, the two seem to reinforce each other. The new foundation models do not just provide a way to cope with big bodies of data; they demand them. The scads of reliable data highly automated labs can produce in abundance are just the sort of thing for training foundation models. And biomedical researchers need all the help they can get to understand the torrents of data they are now capable of generating.
但是,尽管过去取得了这些进展,但现在在安德森 · 霍洛维茨(Andreessen Horowitz)工作,这是一家专注于人工智能的风险投资公司,他认为最近的进展标志着一个阶段的变化。生物医学研究,特别是生物技术和制药领域的生物医学研究,在新的基础模型出现之前,对自动化和工程的依赖正在稳步增加; 现在事情已经发生了,两者似乎相辅相成。新的基础模型不仅提供了一种处理大量数据的方法; 他们要求他们。高度自动化的实验室可以大量生成大量可靠数据,这些数据正是训练基础模型的那种东西。生物医学研究人员需要他们所能获得的所有帮助来理解他们现在能够生成的大量数据。

By finding patterns humans had not thought to look for, or had no hope of finding unaided, AI offers researchers new ways to explore and understand the mysteries of life. Some talk of AIs mastering the “language of biology”, learning to make sense of what evolution has wrought directly from the data in the same way that, trained on lots of real language, they can fluently generate meaningful sentences never uttered before.
通过寻找人类没有想过要寻找的模式,或者没有希望在没有帮助的情况下找到模式,人工智能为研究人员提供了探索和理解生命奥秘的新方法。有人说人工智能掌握了 “生物学语言”,学会了直接从数据中理解进化的结果,就像在大量真实语言上训练后,他们可以流利地生成以前从未说过的有意义的句子一样。

Demis Hassabis, the boss of DeepMind, points out that biology itself can be thought of as “an information processing system, albeit an extraordinarily complex and dynamic one”. In a post on Medium, Serafim Batzoglou, the chief data officer at Seer Bio, a Silicon Valley company that specialises in looking at how proteins behave, predicts the emergence of open foundation models that will integrate data spanning from genome sequences to medical histories. These, he argues, will vastly accelerate innovation and advance precision medicine.
DeepMind 的老板 Demis Hassabis 指出,生物学本身可以被认为是 “一个信息处理系统,尽管它是一个非常复杂和动态的系统”。在 Medium 上的一篇文章中,专门研究蛋白质行为的硅谷公司 Seer Bio 的首席数据官 Serafim Batzoglou 预测,开放基础模型的出现将整合从基因组序列到病史的数据。他认为,这些将大大加速创新并推动精准医疗的发展。

Like many of the enthusiasts piling into AI Dr Pande talks of an “industrial revolution…changing everything”. But his understanding of the time taken so far leads him to caution that achievements that justify that long-term enthusiasm change will not come overnight: “We are in a transitory period where people can see the difference but there is still work to do.”
像许多热衷于人工智能的爱好者一样,潘德博士谈到了 “工业革命...... 改变一切 “。但他对迄今为止所花费时间的理解使他警告说,证明长期热情变化的成就不会在一夜之间到来:“我们正处于一个过渡时期,人们可以看到差异,但仍有工作要做。
All the data from everywhere all at once
来自各地的所有数据一次全部

A lot of pharma firms have made significant investments in the development of foundation models in recent years. Alongside this has been a rise in AI-centred startups such as Recursion, Genesis Therapeutics, based in Silicon Valley, Insilico, based in Hong Kong and New York and Relay Therapeutics, in Cambridge, Massachusetts. Daphne Koller, the boss of Insitro, an AI-heavy biotech in South San Francisco, says one sign of the times is that she no longer needs to explain large language models and self-supervised learning. And Nvidia—which makes the graphics-processing units that are essential for powering foundation models—has shown a keen interest. In the past year, it has invested or made partnership deals with at least six different AI-focused biotech firms including Schrodinger, another New York based firm, Genesis, Recursion and Genentech, an independent subsidiary of Roche, a big Swiss pharmaceutical company.
近年来,许多制药公司在基础模型的开发方面进行了大量投资。与此同时,以人工智能为中心的初创公司也有所增加,例如位于硅谷的 Recursion、Genesis Therapeutics、位于香港和纽约的 Insilico 以及位于马萨诸塞州剑桥的 Relay Therapeutics。达芙妮 · 科勒(Daphne Koller)是位于南旧金山的一家以人工智能为主的生物技术公司 Insitro 的老板,她说,这个时代的一个标志是,她不再需要解释大型语言模型和自我监督学习。英伟达(Nvidia)制造了为基础模型提供动力必不可少的图形处理单元,该公司也表现出了浓厚的兴趣。在过去的一年里,它已经与至少六家不同的人工智能生物技术公司进行了投资或合作交易,包括另一家总部位于纽约的公司薛定谔(Schrodinger)、瑞士大型制药公司罗氏(Roche)的独立子公司 Genesis、Recursion 和基因泰克(Genentech)。

The drug-discovery models many of the companies are working with can learn from a wide variety of biological data including gene sequences, pictures of cells and tissues, the structures of relevant proteins, biomarkers in the blood, the proteins being made in specific cells and clinical data on the course of disease and effect of treatments in patients. Once trained, the AIs can be fine tuned with labelled data to enhance their capabilities.
许多公司正在使用的药物发现模型可以从各种生物学数据中学习,包括基因序列、细胞和组织的图片、相关蛋白质的结构、血液中的生物标志物、特定细胞中产生的蛋白质以及有关疾病过程和患者治疗效果的临床数据。经过训练后,可以使用标记数据对 AI 进行微调,以增强其功能。

The use of patient data is particularly interesting. For fairly obvious reasons it is often not possible to discover the exact workings of a disease in humans through experiment. So drug development typically relies a lot on animal models, even though they can be misleading. AIs that are trained on, and better attuned to, human biology may help avoid some of the blind alleys that stymie drug development.
患者数据的使用特别有趣。由于相当明显的原因,通常不可能通过实验发现人类疾病的确切运作方式。因此,药物开发通常在很大程度上依赖于动物模型,即使它们可能具有误导性。接受过人类生物学培训并更好地适应人类生物学的人工智能可能有助于避免一些阻碍药物开发的死胡同。

Insitro, for example, trains its models on pathology slides, gene sequences, MRI data and blood proteins. One of its models is able to connect changes in what cells look like under the microscope with underlying mutations in the genome and with clinical outcomes across various different diseases. The company hopes to use these and similar techniques to find ways to identify sub-groups of cancer patients that will do particularly well on specific courses of treatment.
例如,Insitro 在病理切片、基因序列、MRI 数据和血液蛋白上训练其模型。其中一个模型能够将显微镜下细胞外观的变化与基因组中的潜在突变以及各种不同疾病的临床结果联系起来。该公司希望利用这些和类似的技术来找到识别癌症患者亚组的方法,这些亚组在特定的治疗过程中表现特别好。

Sometimes finding out what aspect of the data an AI is responding to is useful in and of itself. In 2019 Owkin, a Paris based “AI biotech”, published details of a deep neural network trained to predict survival in patients with malignant mesothelioma, a cancer of the tissue surrounding the lung, on the basis of tissue samples mounted on slides. It found that the cells most germane to the AI’s predictions were not the cancer cells themselves but non-cancerous cells nearby. The Owkin team brought extra cellular and molecular data into the picture and discovered a new drug target. In August last year a team of scientists from Indiana University Bloomington trained a model on data about how cancer cells respond to drugs (including genetic information) and the chemical structures of drugs, allowing it to predict how effective a drug would be in treating a specific cancer.
有时,找出人工智能响应数据的哪个方面本身就是有用的。2019 年,总部位于巴黎的 “人工智能生物技术公司”Owkin 公布了一个深度神经网络的细节,该网络经过训练,可以根据安装在载玻片上的组织样本预测恶性间皮瘤(一种肺部周围组织的癌症)患者的生存率。研究发现,与人工智能预测最相关的细胞不是癌细胞本身,而是附近的非癌细胞。Owkin 团队将额外的细胞和分子数据带入图片中,并发现了一种新的药物靶点。去年 8 月,印第安纳大学布卢明顿分校的一组科学家训练了一个模型,该模型基于癌细胞对药物的反应(包括遗传信息)和药物的化学结构,使其能够预测药物在治疗特定癌症方面的有效性。

Many of the companies using AI need such great volumes of high quality data they are generating it themselves as part of their drug development programmes rather than waiting for it to be published elsewhere. One variation on this theme comes from a new computational sciences unit at Genentech which uses a “lab in the loop” approach to train their AI. The system’s predictions are tested at a large scale by means of experiments run with automated lab systems. The results of those experiments are then used to retrain the AI and enhance its accuracy. Recursion, which is using a similar strategy, says it can use automated laboratory robotics to conduct 2.2m experiments each week.
许多使用人工智能的公司需要大量高质量的数据,他们自己生成这些数据,作为其药物开发计划的一部分,而不是等待它在其他地方发布。这个主题的一个变体来自基因泰克公司一个新的计算科学部门,该部门使用 “循环实验室” 方法来训练他们的人工智能。该系统的预测通过自动化实验室系统运行的实验进行大规模测试。然后,这些实验的结果被用于重新训练人工智能并提高其准确性。Recursion 正在使用类似的策略,该公司表示,它可以使用自动化实验室机器人每周进行 2.2m 的实验。
The point is to change it
关键是要改变它

As pharma firms become increasingly hungry for data, concerns about the privacy of patient data are becoming more prominent. One way of dealing with the problem, used by Owkin among others, is “federated learning”, in which the training data it needs to build an atlas of cancer cell types never leaves the hospital where the tissue samples required are stored: what the data can offer in terms of training is taken away. The data themselves remain.
随着制药公司对数据的需求越来越大,对患者数据隐私的担忧也变得越来越突出。Owkin 等人使用的一种处理问题的方法是 “联邦学习”,在这种学习中,构建癌细胞类型图谱所需的训练数据永远不会离开存储所需组织样本的医院:数据在训练方面可以提供的东西被带走了。数据本身仍然存在。

Chart: The Economist 图:《经济学人》

The implications of AI go beyond understanding disease and on into figuring out how to intervene. Generative AI models, such as ProteinSGM from the University of Toronto, are now powerful tools in protein design because they are not merely able to picture existing proteins but also to design new ones—with desired characteristics—that do not currently exist in nature but which are possible ways of embodying a desired function. Other systems allow chemists to design small molecules that might be useful as drugs as they interact with a target in a desired way.
人工智能的意义不仅仅是理解疾病,而是弄清楚如何干预。生成式人工智能模型,如多伦多大学的 Proteinsgm,现在是蛋白质设计的强大工具,因为它们不仅能够描绘现有的蛋白质,而且还能够设计新的蛋白质——具有所需的特征——这些特征目前在自然界中不存在,但可能是体现所需功能的方式。其他系统允许化学家设计可能用作药物的小分子,因为它们以所需的方式与靶标相互作用。

At every stage the AI hypotheses need to be checked against reality. Even so, such an approach seems to speed up discovery. A recent analysis of drugs from “AI-intensive” firms carried out by BCG, a consulting group, found that of eight drugs for which information was available, five had reached clinical trials in less than the typical time for doing so. Other work suggests AI could yield time and cost savings of 25% to 50% in the preclinical stage of drug development, which can take four to seven years. Given the cost in time and money of the whole process, which can be several billions of dollars for a single drug, improvements could transform the industry’s productivity. But it will take time to know for sure. Drug pipelines are still slow; none of these promised new drugs has yet got to market.
在每个阶段,人工智能的假设都需要根据现实进行检查。即便如此,这种方法似乎可以加快发现速度。咨询集团 BCG 最近对 “人工智能密集型” 公司的药物进行了分析,发现在有信息的八种药物中,有五种药物在不到正常时间的时间内进入了临床试验。其他研究表明,在药物开发的临床前阶段,人工智能可以节省 25% 至 50% 的时间和成本,这可能需要四到七年的时间。考虑到整个过程的时间和金钱成本,一种药物可能要花费数十亿美元,改进可能会改变行业的生产力。但这需要时间才能确定。药物管线仍然缓慢; 这些承诺的新药都没有进入市场。

Insilico Medicine is one of the companies hoping for that to change. It uses a range of models in its drug development process. One identifies the proteins that might be targeted to influence a disease. Another can design potential new drug compounds. Using this approach it identified a drug candidate which might be useful against pulmonary fibrosis in less than 18 months and at a cost of $3m—a fraction of the normal cost. The drug recently started Phase 2 trials.
英矽智能是希望改变这种状况的公司之一。它在药物开发过程中使用了一系列模型。一种是确定可能被靶向影响疾病的蛋白质。另一个可以设计潜在的新药化合物。使用这种方法,它确定了一种候选药物,该候选药物可能在不到 18 个月的时间内对肺纤维化有用,成本为 300 万美元 - 只是正常成本的一小部分。该药物最近开始了 2 期试验。

A lot of pharma firms in China are doing deals with AI-driven companies like Insilico in the hope of seeing more of the same. Some hope that such deals might be able to boost China’s relatively slow-growing drug-development businesses. China’s contract research organisations are already feeling the benefits of AI fuelled interest in new molecules from around the world. Investment in AI-assisted drug discovery in China was more than $1.26bn in 2021.
中国的许多制药公司正在与英矽智能等人工智能驱动的公司进行交易,希望看到更多类似的交易。一些人希望这些交易能够提振中国增长相对缓慢的药物开发业务。中国的合同研究机构已经感受到了人工智能的好处,这激发了人们对世界各地新分子的兴趣。2021 年,中国人工智能辅助药物发现投资超过 12.6 亿美元。

The world has seen a number of ground breaking new drugs and treatments in the past decade: the drugs targeting GLP-1 that are transforming the treatment of diabetes and obesity; the CAR-T therapies enlisting the immune system against cancer; the first clinical applications of genome editing. But the long haul of drug development, from discerning the biological processes that matter to identifying druggable targets to developing candidate molecules to putting them through preclinical tests and then clinical trials, remains generally slow and frustrating work. Approximately 86% of all drug candidates developed between 2000 and 2015 failed to meet their primary endpoints in clinical trials. Some argue that drug development has picked off most of biology’s low-hanging fruit, leaving diseases which are intractable and drug targets that are “undruggable”.
在过去十年中,世界出现了许多突破性的新药和治疗方法:靶向 GLP-1 的药物正在改变糖尿病和肥胖症的治疗; CAR-T 疗法利用免疫系统对抗癌症; 基因组编辑的首次临床应用。但是,从辨别重要的生物过程到确定可成药靶点,再到开发候选分子,再到通过临床前测试,再到临床试验,药物开发的长期过程通常仍然是缓慢而令人沮丧的工作。在 2000 年至 2015 年间开发的所有候选药物中,约有 86% 未能达到临床试验的主要终点。一些人认为,药物开发已经摘掉了生物学中大部分唾手可得的果实,留下了难以解决的疾病和 “不可成药” 的药物靶点。

The next few years will demonstrate conclusively if AI is able to materially shift that picture. If it offers merely incremental improvements that could still be a real boon. If it allows biology to be deciphered in a whole new way, as the most boosterish suggest, it could make the whole process far more successful and efficient—and drug the undruggable very rapidly indeed. The analysts at BCG see signs of a fast-approaching AI-enabled wave of new drugs. Dr Pande warns that drug regulators will need to up their game to meet the challenge. It would be a good problem for the world to have. ■
未来几年将最终证明人工智能是否能够实质性地改变这一局面。如果它只是提供渐进式的改进,那仍然是一个真正的福音。如果它允许以一种全新的方式破译生物学,正如最有力的建议,它可以使整个过程更加成功和高效,并且确实非常迅速地对不可成药的人进行药物治疗。BCG 的分析师看到了人工智能支持的新药浪潮快速逼近的迹象。潘德博士警告说,药品监管机构需要提高他们的水平来应对挑战。这对世界来说将是一个好问题。

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去年,这座拥有 170 万人口的城市新生儿数量仅为 5,541 名。相比之下,美国密歇根州韦恩县当年的新生儿数量超过了 20,000,该县包括底特律,人口规模与抚顺相当。 抚顺老龄化的迹象随处可见。公交车站张贴着墓地的广告。出租车上刊登着牙科种植广告——每颗 200 美元,或是 “半口种植牙”1,680 美元。 最近一个周末,在一辆城市公交车上,几十位老人聊着退休生活,对车上为数不多的几个小孩关爱有加,确保这些孩子有座位可坐。这辆公交车经过了一栋栋曾经住满矿工家庭的空置公寓楼,在附近一所被改造成养老院的小学旧址附近停了下来。 再过十年,整个中国都会更像这番景象。 中国人口在 2022 年开始萎缩,出生人数已连续数年锐减。根据联合国的人口预测,到 2035 年,抚顺现状将成为届时中国的写照,60 岁及以上人口占比将达到 30%。 抚顺的崛起建立在中国共产党以国家主导投资和控制生育为核心的增长策略之上。抚顺在这两方面都表现优异。现如今,这里却集中体现了整个中国将要面临的经济和人口压力。 今年是农历龙年,在中国文化中,龙年被视为结婚和生育的吉祥年。尽管如此,2024 年的出生人口预计将降至 800 万以下,不到 2015 年中国实施独生子女政策最后一年出生人口的一半。 中国的生育率徘徊在略高于每名女性生育一个孩子的水平,远低于维持人口稳定所需的 2.1。中国正在试图推广 “生育友好型文化”。 抚顺的生育率长期以来一直低于 1,自 2000 年以来该市人口减少了五分之一以上。根据威斯康星大学麦迪逊分校 (University of Wisconsin-Madison) 研究员易富贤基于人口普查数据和抚顺目前 0.7 的生育率计算,再过十年,抚顺将有一半以上居民年龄在 60 岁或以上。 “双奇迹” 抚顺曾一度跻身中国前十大重工业城市,吸引了来自全国各地的劳动者。 20 世纪初,日本占领者为开采抚顺的石油和煤炭资源奠定了基础。中国经济腾飞之际,抚顺曾被称为中国的 “燃料供应部”,一度占到中国石油总产量的 50%、煤炭产量的十分之一。 抚顺的经济规模在 20 世纪 80 年代中期超过了几个省会城市。从毛泽东开始,中国许多领导人都视察过抚顺的西露天矿 (West Open Pit),该矿当时是亚洲最大的露天煤矿,矿坑东西长 6.6 公里,南北宽 2.2 公里,垂直深度距地表 420...

2014-2024,仅仅10年 大象公社

 《2014-2024,仅仅10年》 大象公社 十年前的夏天,年轻人不愿当公务员,国考人数锐减36万,热帖称“机关钱少活多”。 那年全国毕业生700余万,就业率超九成,复旦学生租游艇办毕业舞会,女孩们花两千元买晚礼服,夜游江海。 那年世界的齿轮咬合稳定,中美迎来建交35周年。美国民调中,超72%年轻人,将中国视为“朋友”。 夏天前,奥巴马夫人到访,体验了长城、紫禁城与成都火锅。 慕田峪长城上,总统夫人看燕山起伏,觉得一切宽阔且美妙,“长城的长度几乎相当于从美国缅因州到俄勒冈州的四倍”。 那年的国运也如山峦起伏。 夏天时,股市清冷,七成账户闲置,股民调侃关灯吃面,7月IPO开闸,并购潮掀起,年底股市单日放量7100亿,狂飙冲天。 楼市故事也相似。十年前的五一,房企奄奄一息,北京楼盘推出零首付,南京楼盘跳远减十万,上海房展出动比基尼美女吸引眼球。9月楼市松绑,炒房客陷入狂欢。 十年前的人们尚不知卷与颓,偶有下挫,也认为不过是插曲,对一切满怀自信。 贾跃亭宣布要造超级互联网汽车,罗永浩宣布要发布东半球最好用的手机。真正手机大卖的是小米,第一季度销量超过苹果。 夏天过后,雷军去乌镇参加首届互联网大会。他磕磕巴巴说,梦想还是要有,万一实现呢? 那年乌镇最风光还是BAT,三家都在硅谷设立了分支,李彦宏说机会太多,他很着急: 我们其实处在非常有意思的时代,这是魔幻一般的时代,正好我们这一代人赶上互联网的兴起。 入夜,乌镇白墙黑瓦水音桨声。丁磊拼起旧木桌,摆起乌镇宴,座中人微博记录:十几瓶黄酒喝去,陈年故事吐出,煮酒笑谈云中事,天罗地网立旌旗。 未被邀请的马云,才是那年真正的主角。十年前的夏天,阿里启动全球最大规模IPO。 上市前,马云发内部邮件,建议员工不要挥霍,处理好财富,“我们这么辛苦,可不是为了变成一群土豪”。 当年9月,阿里上市,马云登顶中国首富,万名阿里员工成千万富翁,宝马销售和房产中介堵在阿里园区门口。 十年前的夏天蒸腾如梦,浩荡热风吹过中国。北京高温刷新了1951年以来纪录,居民用水多喝出4.5个昆明湖。 济南、上海、重庆、吐鲁番尽成火炉,更大热浪在互联网彩票服务器上。那年是巴西世界杯,足彩卖出23亿。 在广州,恒大正在冲击中超三连冠,教练席上,新任助教李铁说,有很多东西不是金钱所能衡量,“我给自己十年左右的时间,争取成为国家队的主教练”。 那个夏天,恒大冰...

数千亿美元资金如何绕开管制逃离中国 - WSJ

  经济学家和《华尔街日报》(The Wall Street Journal) 的一项数据分析显示,过去几年中国资本外逃规模似乎令 2015 年和 2016 年相形见绌,那时的中国正遭遇着上一轮房地产市场低迷,引发了以美元计价的最大的一波资本外流。 《华尔街日报》的统计显示,在截至今年 6 月底的四个季度里,可能有多达 2,540 亿美元的资金非法流出中国。这超过了近 10 年前的那波资本外逃,当时的资金外流曾引发人们对中国可能爆发金融危机的担忧。但对这类资金外流的估计本身并不精确,而且,由于现在中国整体经济规模比当时大得多,资本外逃占中国经济总量的比例似乎也小于当时。 一些没有被统计在内的资金可能包括滞留在海外的出口收入,这些资金没有被带回中国,而是留在海外享受更高的存款利率和投资机会。 即便如此,这种现象对中国决策者来说仍值得担忧。在中国官员专注于严格管理人民币汇率之际,资本外流加大了人民币的压力,不过中国政府近期为刺激经济而采取的措施正在提振人民币和中国股市,可能会促使人们暂时将更多资金留在中国。 大批资本逃离也突显出一个事实,那些有资源,有财力,能把资金带出国门的人,对中国经济的发展道路越来越没有信心。 心灰意冷的投资者 为了绕开政府管制,人们用上了各种老办法,比如将贵重物品运往海外,或是为进口商品支付过高的价格,这些办法屡试不爽,但依然要冒风险。还有一些人想出了新点子,比如将装载着加密货币的电脑硬盘运往其他司法辖区,并在那里兑换成现金。 造成资金外流的原因包括新冠疫情,政府对民营部门的打击,以及人们广泛担心中国的高速增长时代已经结束。 国际货币基金组织 (International Monetary Fund, 简称 IMF) 数据显示,到本十年末,中国经济增速预计将从目前的 5% 左右放缓至 3% 左右,而 2020 年以前的增长率接近 7%。据巴克莱 (Barclays) 估计,2021 年以来,中国史诗级的房地产市场崩盘估计已导致约 18 万亿美元的家庭财富灰飞烟灭。 尽管中国政府最近出台的刺激措施(包括承诺加大财政支出)可能在一定程度上提振今年的经济增长,但现在断言这些措施能否带动经济持续复苏为时过早。 从长远来看,中国面临劳动力老龄化和萎缩带来的严峻挑战,而在贸易、安全和技术等一系列问题上,中国与美国领导的西方世界也陷入冲突。 中国官员试...

WSJ:高瓴资本掌门人张磊:为耶鲁赚取数十亿后,他正重新审视其中国策略

20多年前,当时在耶鲁大学管理学院(Yale School of Management)读书的张磊获得了在该校捐赠基金传奇经理大卫·史文森(David Swensen)手下做实习生的机会。 在当时,张磊是一个并不寻常的候选人。他在中国中部地区长大,1990年获得河南省高考文科状元,并进入位于北京的顶尖学府中国人民大学学习国际金融。 史文森对作为实习生的张磊印象十分深刻,以至过了几年,在一次访问北京后,他将耶鲁大学的2,000万美元资金交给张磊管理。当时30岁出头的张磊在亚洲工作,这是他首次被委以投资决策的重任。他将自己新成立的投资公司命名为高瓴(Hillhouse),这个名字取自康涅狄格州纽黑文市一条绿树成荫的街道,他在耶鲁大学实习的捐赠基金当年的办公室就位于这条街。 张磊将这2,000万美元中的很大一部分投资于腾讯(Tencent),这家中国公司当时拥有一款即时通讯应用,市值不到20亿美元。在一家本地批发市场考察时,他注意到这款应用在中国商户中很受欢迎。 这一押注成就了他的职业生涯。腾讯在2011年推出了涵盖各种功能的应用微信,并借助该应用迅速打响知名度,成为与阿里巴巴(Alibaba)齐名的的中国两大互联网巨头之一。腾讯目前的市值已超过4,700亿美元。 包括许多曾在史文森手下接受过培训的人在内,美国捐赠基金和基金会的管理者纷纷将资金交给史文森的这位中国门徒。近年来,高瓴的一长串投资者名单中包括福特基金会(Ford Foundation)、纽约大都会歌剧院(Metropolitan Opera)以及普林斯顿大学(Princeton)和斯坦福大学(Stanford)等顶尖院校。 凭借对新兴中国科技和消费类公司富有远见的投资,张磊成为同代人中最成功的中国投资者之一。但如今,在中国经济增长放缓和地缘政治局势紧张之际,美国对中国的态度已变得冷淡。 高瓴资本是腾讯的早期投资者,腾讯目前运营着应用程序微信。 图片来源:str/Agence France-Presse/Getty Images 张磊现在正越来越多地前往亚洲、欧洲和其他地区寻找最赚钱的投资机会。高瓴的中国员工数量已有所减少,其网站上也删除了许多明确提及中国的内容。一位接近高瓴的人士表示,该网站在两年前进行了改版,以反映高瓴团队和战略的变化。该公司还加强了其在日本的团队,并在伦敦和新加坡增加了人手。一位接近张磊的...

中国监管机构要求 Temu 所有者 PDD 修正退款政策

 彭博独家: 中国最高市场监管机构传唤拼 多多控股有限公司 高管,责令该公司修改 “退款优先”政策 ,针对越来越多商家认为损害其利润的做法。 知情人士称,国家市场监督管理总局和商务部在最近的一次会议上告诉高管,这项政策——允许购物者在不退回已购买商品的情况下申请退款——给小商家带来了不公平的负担。知情人士表示,监管机构要求拼多多解决这个问题,但没有提出具体建议或禁止这种做法,他们要求匿名披露私下谈话。 北京的讨论围绕着拼多多多年前开创的所谓“只退款”做法展开。拼多多的拼多多在线商店将数十万家小商店与中国消费者联系起来,如果商家被判定未能满足客户期望(例如错过交货期限或产品不匹配),该公司就会拒绝向商家付款。 这种以消费者为先的理念曾帮助拼多多超越 阿里巴巴集团 和 京东 ,但在 2024 年的经济低迷期间,这种理念受到了抨击。商家抱怨拼多多迎合购物者的喜好,甚至在发货后也拒绝付款。这种强烈反对在夏季达到顶峰,当时数百名商家在拼多多位于中国南方的办事处举行了集会。 拼多多 股价 在盘前交易中下跌约2.5%,阿里巴巴下跌1.5%,京东下跌超过3%。 此次抗议是第三方卖家日益增长的不满情绪的结果,他们指责拼多多压榨他们的收入,以资助昂贵的全球扩张。 对此,拼多多表示正在积极与商家协商解决方案。拼多多代表未回应置评请求。商务部和市场监管机构也未回应传真置评请求。 美国购物者每月至少购买一次的地方 调查受访者的百分比 来源:Omnisend 调查 中国消费者享受着世界上最慷慨的退款政策。这项政策由拼多多多年前提出,行业规范是允许买家要求全额退款,同时保留他们认为做工粗糙的产品。拼多多的几家竞争对手也开始采用同样的做法,不过包括 快手科技 在内的一些公司后来因为阻力越来越大而放弃了这一做法。 这场纠纷与 Temu 在全球的积极扩张不谋而合。PDD 及其 Temu 平台于 2023 年凭借昂贵的超级碗广告一炮走红。此后,它开始在某些领域挑战同为在线购物巨头的 Shein ,甚至 亚马逊 。几个月前,它刚刚在泰国推出。 这种迅猛的全球扩张一度帮助在美国上市的拼多多成为中国最有价值的电子商务公司,超过了阿里巴巴和京东。 目前尚不清楚拼多多是否正在采取措施安抚中国商家。在国际上,拼多多受到厌倦了亚马逊收费的美国卖家的欢迎,而 Temu 对一些卖家来说是一个更有利可图的分销平台。...

2024年中国内地富豪榜排名

排名 姓名(英文) 姓名(中文) 财富值(亿美元) 财富来源 国家和地区 24 Zhong Shanshan 钟睒睒 623 农夫山泉/万泰生物 中国内地 27 Zhang Yiming 张一鸣 434 字节跳动 中国内地 33 Colin Huang 黄峥 389 拼多多 中国内地 46 William Ding 丁磊 335 网易 中国内地 57 Ma Huateng 马化腾 302 腾讯 中国内地 80 He Xiangjian & family 何享健及家族 251 美的集团 中国内地 81 Jack Ma 马云 245 阿里巴巴 中国内地 109 Eric Li 李书福 168 吉利控股 中国内地 122 Qin Yinglin 秦英林 155 牧原股份 中国内地 131 Wang Chuanfu 王传福 142 比亚迪 中国内地 137 Wang Wei 王卫 138 顺丰控股 中国内地 144 Dang Yanbao 党彦宝 134 宝丰能源 中国内地 172 Lu Xiangyang 吕向阳 116 融捷集团/比亚迪 中国内地 180 Wei Jianjun & family 魏建军及家族 112 长城汽车 中国内地 180 Sky Xu 许仰天 112 南京希音电子商务有限公司(Shein) 中国内地 195 Jiang Rensheng & family 蒋仁生及家族 109 智飞生物 中国内地 195 Lei Jun 雷军 109 小米集团 中国内地 203 Huang Shilin 黄世霖 106 宁德时代 中国内地 210 Li Shuirong & family 李水荣及家族 105 荣盛控股 中国内地 216 Yu Yong 于泳 103 上海鸿商产业控股集团 中国内地 224 Liu Yongxing 刘永行 100 东方希望集团 中国内地 256 Zhang Zhidong 张志东 94 腾讯 中国内地 287 Sun Piaoyang 孙飘扬 88 恒瑞医药 中国内地 287 Wang Xing 王兴 88 美团 中国内地 295 Liu Hanyuan 刘汉元 86 通威集团 中国内地 298 Pang Kang 庞康 85 海天味业 中国内地 304 Li Xiang 李想 84 理想汽车 中国...

2024年12月9日中共中央政治局会议新华社通稿

中共中央政治局12月9日召开会议,分析研究2025年经济工作;听取中央纪委国家监委工作汇报,研究部署2025年党风廉政建设和反腐败工作。中共中央总书记习近平主持会议。 会议认为,今年是实现“十四五”规划目标任务的关键一年,以习近平同志为核心的党中央团结带领全党全国各族人民,沉着应变、综合施策,经济运行总体平稳、稳中有进,我国经济实力、科技实力、综合国力持续增强。新质生产力稳步发展,改革开放持续深化,重点领域风险化解有序有效,民生保障扎实有力,全年经济社会发展主要目标任务将顺利完成。 会议强调,做好明年经济工作,要以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导,全面贯彻落实党的二十大和二十届二中、三中全会精神,坚持稳中求进工作总基调,完整准确全面贯彻新发展理念,加快构建新发展格局,扎实推动高质量发展, 进一步全面深化改革,扩大高水平对外开放,建设现代化产业体系,更好统筹发展和安全,实施更加积极有为的宏观政策,扩大国内需求,推动科技创新和产业创新融合发展,稳住楼市股市,防范化解重点领域风险和外部冲击,稳定预期、激发活力,推动经济持续回升向好,不断提高人民生活水平,保持社会和谐稳定,高质量完成“十四五”规划目标任务,为实现“十五五”良好开局打牢基础。 会议指出, 明年要坚持稳中求进、以进促稳,守正创新、先立后破,系统集成、协同配合,实施更加积极的财政政策和适度宽松的货币政策,充实完善政策工具箱,加强超常规逆周期调节,打好政策“组合拳”,提高宏观调控的前瞻性、针对性、有效性。要大力提振消费、提高投资效益,全方位扩大国内需求。要以科技创新引领新质生产力发展,建设现代化产业体系。要发挥经济体制改革牵引作用,推动标志性改革举措落地见效。要扩大高水平对外开放,稳外贸、稳外资。要有效防范化解重点领域风险,牢牢守住不发生系统性风险底线。要持续巩固拓展脱贫攻坚成果,统筹推进新型城镇化和乡村全面振兴,促进城乡融合发展。要加大区域战略实施力度,增强区域发展活力。要协同推进降碳减污扩绿增长,加快经济社会发展全面绿色转型。要加大保障和改善民生力度,增强人民群众获得感幸福感安全感。 会议强调, 要加强党对经济工作的领导,确保党中央各项决策部署落到实处。要充分调动各方面积极性,调动干部干事创业的内生动力。要坚持求真务实,统筹发展和安全,增强协同联动,加强预期管理,提高政策整体效能。要做好民生保障和安全稳定...

经济学人的全球国家自由行指数:对大学生最具吸引力的国家有哪些?

经济学人: 葡萄牙有很多值得欣赏的地方 。宜人的气候、迷人的建筑和美丽的海滩吸引了广大游客。由于互联网速度快、移民规则相对宽松,葡萄牙也正成为流动人才的热门目的地。随着人口老龄 化 化、全球对有技能的年轻移民的 竞争激烈 、葡萄牙等国家正在努力吸引他们。我们创造了74个国家和地区的排名,以评估他们对这些流动工人的吸引力。我们称之为流动指数。 该指数基于简单的数学计算:如果自由流动的劳动力可以随意来去,一个国家的劳动力人口净变化会是多少?为了找到答案,我们分析了盖洛普世界民意调查的数据,该调查每年对来自150多个国家和地区的约15人进行调查。调查询问是否想移居国外的人们,如果想,去哪里。作为人才的代表,我们只考虑了那些表示已完成本科学位的创业者。 根据我们的估计,2010-12年至2021-23年间,希望移居葡萄牙的全球地下水位比例增长一倍——这是流动指数中所有国家中建筑物最大的国家(图1)。我们的计算表明,如果在2010-12年消除所有流动障碍,葡萄牙的护士人口只会增加1%。但2021-23年的调查数据显示,这一数字将增长120%,建筑物为180万。南欧其他国家对流动人才的吸引力也大幅增强。2010-12年至2021-23年间,意大利净增大学生增长了六倍,达到约300万。希腊从失去受过教育的人才到可能获得约40万。 一些国家则朝着相反的方向发展。值得注意的是,英国在2010-12年第六位,但在脱欧后排名跌至第20位,在最近的调查中位置才恢复到第14位。现在,认为英国领先的欧洲排名少了很多,而表示希望离开的英国排名则多了。阿拉伯联合酋长国的排名也下降了,因为越来越多的海湾地区球员现在表示他们希望离开。 我们指数的榜首位置一直比较稳定。自 2013 年以来,加拿大、澳大利亚和美国一直占据榜首位置。在最近的调查中,加拿大占了上风:我们估计,如果可以的话,大约有 1700 万毕业生会移居加拿大。考虑到想要离开的加拿大人的数量,其净变化将是 1500 万新毕业生。在澳大利亚,这一数字将接近 900 万。美国吸引的人才将比这两个国家多得多(2100 万),但也会失去更多(1600 万),因此潜在的净收益仅为 500 万。 这些潜在移民来自哪里?根据盖洛普的数据,澳大利亚和美国对中国技术工人最有吸引力。加拿大对墨西哥人最有吸引力。巴西人和美国人将成为葡萄牙最大的人才来源。大量来自...